有毒脂肪酸可能成为治疗神经退行性疾病的新靶点

纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的啮齿动物研究发现，通常滋养神经元的星形胶质细胞在神经元受损后也会释放有毒的脂肪酸。研究小组认为，这种现象可能是大多数(如果不是全部)影响大脑功能的疾病以及衰老过程中脑细胞自然分解的驱动因素。

我们的研究结果表明，星形胶质细胞产生的有毒脂肪酸在脑细胞死亡中发挥着关键作用，并为治疗甚至可能预防许多神经退行性疾病提供了一个有前景的新靶点， 共同高级研究员ShaneLiddelow博士说。以及研究人员在《自然》杂志上发表论文的通讯作者。研究小组在题为 神经毒性反应性星形胶质细胞通过饱和脂质诱导细胞死亡 的报告中总结道， 这些发现强调了星形胶质细胞反应性反应在中枢神经系统损伤和神经退行性疾病中的重要作用，以及脂质在中枢神经系统损伤和神经退行性疾病中相对未被探索的作用。中枢神经系统信号。

作者指出，星形胶质细胞 中枢神经系统(CNS)的星形胶质细胞 会因中枢神经系统疾病和损伤而发生功能变化，但这些变化背后的机制及其治疗相关性仍不清楚。有趣的是，之前的研究指出星形胶质细胞是帕金森病和痴呆症以及其他神经退行性疾病中细胞死亡的罪魁祸首。研究人员表示： 星形胶质细胞调节中枢神经系统对疾病和损伤的反应，并被假设可以主动杀死神经退行性疾病中的神经元。 尽管许多专家认为这些细胞会释放一种神经元杀伤分子来清除受损的脑细胞，但这种毒素的身份仍然是个谜。

Liddelow及其同事的研究现在提供了他们所说的第一个证据，证明组织损伤促使星形胶质细胞产生两种脂肪：长链饱和游离脂肪酸和磷脂酰胆碱。这些脂肪随后会引发受损神经元的细胞死亡。为了进行研究，研究人员分析了从啮齿动物身上收集的星形胶质细胞释放的分子。他们写道： 之前的证据表明，反应性星形胶质细胞的毒性活性是由分泌蛋白介导的，因此我们首先试图通过反应性星形胶质细胞条件培养基(ACM)与对照星形胶质细胞条件培养基(ACM)的蛋白质质谱法来鉴定有毒物质。

这一系列的研究未能识别出可能明显介导星形胶质细胞毒性的蛋白质，因此研究小组随后进一步纯化了反应性ACM，以寻找毒性活性。他们利用各种技术，在反应性ACM中发现了脂颗粒蛋白(如APOE和APOJ)的富集， 表明星形胶质细胞脂质流出可能发生变化，并强调星形胶质细胞分泌的脂颗粒是潜在的毒性携带者， 他们写道。进一步的实验表明，神经毒性反应性星形胶质细胞通过提供游离脂肪酸(FFA)和极长链脂肪酸酰基链(VLCPC)来驱动神经元死亡。他们写道： 值得注意的是，反应性星形胶质细胞膜中的VLCPC和反应性ACM中的长链饱和FFA磷脂酰胆碱显着上调。

他们还对一些小鼠群体进行了基因改造，以阻止有毒脂肪的正常产生，并观察急性损伤后是否会发生神经元死亡。他们发现，当小鼠体内的脂肪酸形成被阻断时，75%的神经元存活下来，而当脂肪酸被允许形成时，只有10%的神经元存活。研究人员的早期工作表明，脑细胞在免受星形胶质细胞攻击时仍能继续发挥作用。

纽约大学朗格健康中心神经科学和生理学系助理教授Liddelow表示，针对这些脂肪而不是产生它们的细胞可能是治疗神经退行性疾病的更安全方法，因为星形胶质细胞还具有喂养神经细胞和清除脂肪的重要功能。带走他们的废物。完全阻止它们工作可能会干扰健康的大脑功能。正如该团队报告的那样， 鉴于脂质运输是脂蛋白的主要中枢神经系统功能，对神经胶质脂质代谢的进一步研究将更好地了解这些蛋白质如何参与神经变性以及它们是否可以作为疾病生物标志物。

Liddelow说，尽管目前还不清楚星形胶质细胞产生这些毒素的原因，但它们有可能进化到在伤害邻近细胞之前摧毁受损细胞。他指出，虽然健康的细胞不会受到毒素的伤害，但当神经元受到朊病毒损伤、突变或感染时，它们就会变得容易受到破坏性影响。朊病毒是一种传染性的错误折叠蛋白质，在疯牛病和类似疾病中发挥着重要作用。研究作者说，也许在痴呆症等慢性疾病中，这个原本有益的过程会偏离轨道并成为一个问题。他们总结道： 更多的工作有望概述大脑中脂质介导的许多信号通路，并研究抑制疾病和损伤中有毒脂质分泌和脂肪凋亡的治疗潜力。

我们的研究结果提供了迄今为止关于组织损伤如何导致脑细胞死亡的最详细的分子图谱，使研究人员能够更好地理解神经元在各种疾病中死亡的原因， 利德洛说，他也是该研究所的助理教授。纽约大学朗格尼分校眼科。

他警告说，虽然这些发现很有希望，但用于阻断小鼠体内产生有毒脂肪酸的酶的基因技术尚未准备好用于人类。研究人员的下一步计划是探索安全有效的方法来干扰人类患者体内毒素的释放。利德洛和他的同事此前曾在帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化症等疾病患者的大脑中发现了这些神经毒性星形胶质细胞。

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