局部给药的脂化肽无需阿片类药物即可提供持久的疼痛缓解

对疼痛感觉机制的研究导致开发出一种新颖且可能持久的炎性疼痛治疗方法，可以为阿片类药物提供有希望的替代品。由布法罗大学(UB)雅各布斯医学和生物医学学院的神经科学家和药理学家进行的临床前研究表明，将特定的脂化肽分子(用脂质分子修饰的肽)施用到疼痛部位，可以阻断伤害感受器内吞作用，并显着减少急性和慢性疼痛样行为并提供长时间的镇痛。

我们的小肽能够穿透神经末梢，并在单次给药后提供持久的疼痛缓解， 雅各布斯学院药理学和毒理学副教授、该团队发表的论文的高级作者ArinBhattacharjee博士说发表在《自然通讯》上，标题为 抑制CGRP+伤害感受器的内吞作用可减轻炎症性疼痛样行为 。

布法罗大学已申请了两套注射到损伤部位的新型脂化肽的专利。在布法罗大学商业和创业合作伙伴关系的协助下，研究人员还成立了一家初创公司Channavix，该公司正在开发用于止痛的非阿片类药物，以协助商业化。

布法罗大学的研究人员一直在研究称为伤害感受器的感觉神经元，它会响应受伤引起的疼痛而激活。 疼痛通常被认为是受伤的症状， 巴塔查吉说。 疼痛神经元将信息传输到大脑，告知大脑受伤的位置和受伤的严重程度。 作者进一步解释说， 背根神经节(DRG)伤害感受器的外周敏化会引发炎症性疼痛，并由免疫细胞和受损组织释放的炎症介质驱动。

研究小组继续说，含有降钙素基因相关肽(CGRP)的伤害感受器之前也被确定为各种疼痛模型中热和机械敏感性的主要协调者。 因此，将CGRP+伤害感受器视为潜在的镇痛目标是合理的， 他们写道。Bhattacharjee和第一作者RasheenPowell博士(目前是哈佛医学院神经学系的博士后研究员)发现，为了发出疼痛信号，这些含有CGRP的疼痛神经元需要内吞作用，即细胞吞噬外部物质的过程。材料或膜上的材料。他们发现CGRP+神经元优先表达一种称为AP2A2的特定内吞亚基，而其他感觉神经元则不表达。 之前，我们已经证明，AP2网格蛋白介导的内吞作用(AP2-CME)通过体外钠激活钾通道(KNa)的内化，成为DRG神经元敏化的基础，并且在蛋白激酶A(PKA)刺激后，AP2 2亚基与这些通道相关。 然而，他们补充道， 疼痛发生和维持是否需要DRG神经元的突触外内吞作用，这一点仍有待解决。

在他们新报告的研究中，研究人员描述了他们如何发现这些神经元的内吞作用确实对于炎性疼痛的发展和维持至关重要。

研究小组使用一种小的脂质化抑制肽研究了炎症期间外周伤害感受器神经元内吞作用的药理学抑制作用。这些实验表明，在啮齿动物模型中单次施用该肽可显着减少与炎性疼痛相关的行为。鲍威尔说： ......当我们通过遗传或药理学方法抑制内吞作用时，我们观察到表明疼痛的行为显着减少。 作者补充道， 我们利用遗传和药理学方法来抑制伤害感受器内吞作用，证明了它在急性和慢性炎症疼痛的发展和维持中的作用。

即使在促进疼痛神经元过度活跃的条件下，研究人员发现，当他们用新型肽分子阻止内吞作用时，他们也可以显着减少这种过度活跃，从而减少疼痛感知。鲍威尔说： 通过抑制内吞作用，我们能够阻止疼痛感应神经元将疼痛信息传递到中枢神经系统。

在分子水平上，我们的研究正在帮助揭示组织损伤如何向疼痛感知神经元发出信号， 巴塔查尔吉指出。 如果我们能够在分子和细胞水平上理解这一点，那么我们就可以识别新的止痛靶点。 Powell补充道： 这一发现特别令人兴奋，因为周围神经系统DRG中的特定疼痛神经元亚群表达AP2A2，而DRG中的其他感觉神经元群则不表达。这表明该亚基在这些特定的疼痛神经元中发挥着重要作用，这些神经元是在啮齿类动物和人类中观察到的大多数炎症性疼痛行为的原因。

研究人员开发的肽的一个主要优点是，当局部应用于疼痛神经末梢时，它们会破坏内吞作用。 在临床实践中，我们一直使用局部方法来缓解疼痛， 巴塔查尔吉说。 麻醉剂可以有效缓解疼痛，但问题是，它们会阻断所有感觉神经元，因此患者会感到麻木，而且麻醉效果的持续时间非常短。麻醉剂在几个小时内失效后，通常需要服用止痛药。 我们发现，当局部应用时，我们的肽可以减少多种炎性疼痛模型中的疼痛行为长达六天。

局部给药的优点是可以避免大多数不良副作用，尤其是成瘾的风险。不良副作用也是新药常常未能获得FDA批准的一个关键原因。药物的本地输送避免了这个缺点。

Bhattacharjee还指出，虽然局部输送的药物往往会迅速从最初给药的部位扩散开， 我们的新技术似乎可以通过进入神经末梢并停留在那里来解决这个问题。结果是疼痛行为的持久减少。 正如作者指出的那样， 我们已经证明，局部施用脂质化肽模拟物能够产生特定且持久的疼痛样行为减少作用。

布法罗大学的研究还发现，男性和女性对疼痛的感受不同。在通过啮齿动物研究评估的两种疼痛模型中，他们发现，如果疼痛已经形成，雌性动物对肽的反应不如雄性动物。但如果在受伤时立即注射肽，女性比男性更能减少疼痛行为。 性别依赖性差异取决于AP2抑制肽是在炎症发生之前还是之后给予， 作者写道。 在两种炎性疼痛模型中，我们观察到对损伤和我们的肽模拟物的性别二态性反应，这表明与女性相比，男性经历了更完全的镇痛，

这些数据是根据人类临床研究得出的， Bhattacharjee说， 人类慢性炎症和术后疼痛的患病率和强度都存在性别差异。这强调了性别因素在镇痛药物开发中的重要性。 正如作者所说， 我们的数据与人类慢性炎症和术后疼痛的患病率和强度存在性别差异的观点是一致的。

研究人员计划重点关注关键的临床前配方和毒理学研究，以使新的研究药物应用能够开始人体测试。

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