当我上大学时，我的母亲需要进行心脏移植手术， 明尼苏达大学的细胞生物学家玛丽 加里说。尽管加里的母亲只有五十多岁，但她还是被告知她太老了，不适合接受移植手术;根本没有足够的可用心脏。
我的母亲于1980年去世， 加里说。 今天可用的捐赠心脏数量实际上并不比20世纪80年代后期可用的数量多多少。
对器官的需求，特别是肾脏、肝脏和心脏，远远超出了供应。如今，仅在美国就有超过100,000人在全国移植等待名单上(1)。许多人会在等待过程中死去。
随着对干细胞、基因编辑和生物体发育的科学认识不断提高，加里觉得她的职业道路很清晰。 当技术可以解决这个问题时，这似乎是正确的做法。
如今，加里和她的丈夫丹(一位移植心脏病专家)是种间嵌合体研究领域的先驱，该研究是对含有两个不同物种细胞的生物体的研究。他们的团队专注于利用人类诱导多能干细胞在猪体内培养人体组织。
其他科学家，包括德克萨斯大学西南医学中心的干细胞生物学家JunWu，也在研究嵌合体，其最终目标是有一天能够培育出足够的人体器官来满足移植的巨大需求，从而可能挽救数百名患者的生命。成千上万的生命。 人类多能干细胞具有为移植提供取之不尽的供体细胞或组织或器官的潜力， 吴在一封电子邮件中写道。
怪物还是奇迹?
在希腊神话中，嵌合体是一种喷火怪物，一半是山羊，一半是蛇，一半是狮子，它在被英雄柏勒罗丰杀死之前曾恐吓利西亚人民。在生物学中，嵌合体远没有那么可怕。它是任何含有两组或更多组DNA的生物体。其范围可以从相对行人(例如接受骨髓移植的人)到科幻小说中看起来更常见的生物(例如含有属于其他物种的细胞或组织的动物)。
实验室创造的种间嵌合体并不是什么新鲜事。ARC动物生理学研究所的科学家于1984年宣布创造出绵羊与山羊的杂交种，称为吉普(2)。早期的嵌合体研究既困难又不精确。科学家们煞费苦心地从一个胚胎中取出组织，并将其移植到另一个胚胎中(3)。然而，2000年代干细胞研究的进展彻底改变了该领域，为多物种生物体研究开辟了新的可能性和新的应用。
2007年，京都大学的一个团队利用成人体细胞创建了多能干细胞(4)。研究人员开始梦想未来，患者自己的细胞(可能来自血液或皮肤)可以转化为这些诱导多能干细胞，并长成患者需要的任何器官。这不仅可以提供充足的器官供应，而且还可以消除患者服用具有潜在危险的免疫抑制药物的需要;由于新器官是由他们自己的细胞制成的，因此他们不必担心器官排斥。
两只长着棕色皮毛的小白鼠面对镜头。
吴军帮助创建了如上图所示的大鼠-小鼠嵌合体。棕色毛皮是由大鼠细胞产生的。
图片来源：卡洛斯 平松 阿特亚加，犹他州西南大学
一些研究人员正尝试在体外实验室(而不是在另一个物种内部)使用干细胞对人体器官进行生物工程(5)。尽管加里承认多种方法的重要性，但她表示，在发育中的动物体内生长器官比在体外培养器官具有重要的优势。
我们认为猪体内存在的发育线索将有助于引导猪胚胎内的人类细胞。在体外方法中，存在一个物理支架，但缺少诸如生长因子或血流的纯粹力量或生物体中存在的其他类似性质的生物线索， 她说。科学家可能还不够了解，无法准确模拟指导细胞成为特定器官的所有发育线索。 大自然比我们知道的更多，因为我们无法在体外重新发明所有这些东西， 加里说。
从一种动物体内培育不同物种器官的一种方法是囊胚互补。研究人员敲除宿主囊胚中驱动特定器官发育的基因，并植入来自供体物种的多能干细胞。
早期研究表明这种技术至少在一些密切相关的物种中是有效的。2010年，干细胞生物学家HiromitsuNakauchi和他在东京大学的团队删除了小鼠胚胎中驱动胰腺形成的基因，并注射了大鼠多能干细胞来填补空白。由此产生的小鼠出生时就具有功能性胰腺，主要由大鼠细胞组成(6)。
从那时起，Nakauchi和其他人创造了具有 替代 肝脏、肺和肾脏的嵌合生物体(7-9)。尽管在啮齿动物模型中取得了这些成功，但将这些发现转化为人体器官被证明更具挑战性。
猪的可能性
动物之间的亲缘关系有多密切似乎是决定种间嵌合体创造难易程度的一个重要因素。从这个意义上说，在密切相关的非人类灵长类动物中培养人体器官可能是最容易的。然而，许多科学家认为，从逻辑上讲，猪是最适合大规模生产人体器官的物种：猪成熟快，产仔多，而且它们的生理机能在很多方面与人类相似(10)。小型猪的体重为90至200磅，与典型的研究猴相比，其体型更接近人类。雄性恒河猴平均重量仅为17磅左右，这在尝试培育人类大小的器官时可能会遇到困难(11)。
尽管猪在某些方面最适合生长人体器官，但它们与人类的进化距离造成了一些困难。在索尔克生物研究所进行博士后研究期间，吴探索了使人类干细胞更适合这项任务的策略。
吴军在实验室工作时穿着实验服，戴着口罩。
吴军研究种间嵌合的障碍。
图片来源：UT西南大学
通过将人类多能干细胞诱导成介于初始干细胞和启动干细胞之间的中间形式，Wu与索尔克研究所的其他研究人员于2017年培育出了第一个人猪嵌合胚胎(12)。虽然这已经是一大进步，但与拥有完全人体器官的猪相比，还差得很远。研究人员估计，胚胎中大约每100,000个猪细胞含有一个人类细胞(12,13)。
删除驱动特定器官发育的猪基因，就像中内在小鼠和大鼠身上所做的那样，可以帮助更多的人类干细胞在猪胚胎中生长，但这仍然不足以产生完全的人类器官或组织类型。Garry夫妇知道人类细胞需要额外的增强，因此他们使用了过度表达BCL2(一种抗凋亡因子)的人类细胞。通过将这些增强的人类细胞与缺乏主调节基因ETV2的猪囊胚相结合，Garry夫妇成功地产生了具有完全人类内皮的猪胚胎，内皮是血管系统的内皮组织，包括心脏和血管(14)。
加里说，虽然内皮移植不可行，但这仍然是向前迈出的重要一步。在其他模型中，肾脏或胰腺可能由其他物种的细胞组成，但内皮仍然由宿主细胞组成，这在移植受者的器官排斥中发挥着重要作用。
内皮细胞非常重要，以至于 仅仅通过单个基因缺失(ETV2)敲除血管系统就足以使每个猪器官都适合移植到人类身上。排斥的部位主要是血管内皮细胞， 加里说。
Garry夫妇还用人类骨骼肌组织培育了猪胚胎，这次删除了人类细胞中的p53蛋白以促进生长(15)。虽然这些研究表明在猪体内培养人体组织是可能的，但这些促进生长的策略不一定适合用于移植到人体的器官，因为这两种基因改变也会增加癌症生长的风险。
加里的团队目前正在努力了解人类干细胞和宿主胚胎的猪细胞之间的关系，这可能会导致制定促进人类细胞生长的策略，从而更适合用于移植的器官。
我们认为嵌合体的效率实际上取决于免疫屏障， 她说。 因此，我们正在与其他各个真正的免疫生物学专家小组合作，包括哥伦比亚大学的DavidSachs小组，他们正在帮助我们了解所有这些阻碍进步的因素。
加里估计，在猪身上培育的器官最快五年内就可以用于人体试验。
前进的道路有很多
其他研究人员正在探索替代策略来提高效率，即使是在进化距离较远的动物中也是如此(16,17)。
吴希望通过探索关系密切和关系较远的生物体之间嵌合现象的差异，在这一领域取得进展。 比较培养中的小鼠和猴子囊胚中的人类扩展多能干细胞的差异将有助于我们了解早期发育过程中由于基因组进化而出现的物种障碍，并制定更好的策略来克服这些障碍，从而使人类嵌合现象在进化上更遥远的物种中做出更强有力的贡献。，例如猪， 吴写道。
为此，吴与索尔克生物研究所和昆明理工大学的研究团队于2021年创造了第一个人猴嵌合胚胎(18)。
Wu还发现动物和人类细胞在发育过程中的细胞竞争是嵌合失败的一个重要因素(19)。 众所周知，细胞竞争是一种质量控制机制，可以选择性地从发育中的胚胎中去除不合格的细胞。因此，人类多能干细胞在生长的动物胚胎中被视为不合适的细胞，并被瞄准消除， 吴写道。
通过研究这一过程的机制，吴的团队找到了帮助人类细胞在动物胚胎中存活的方法。当培养小鼠-人类胚胎时，他们发现人类细胞中与NF- B信号通路相关的基因上调。该途径控制许多不同的细胞功能，包括对应激和细胞凋亡(一种细胞死亡)的反应。通过基因改变该途径，研究人员提高了小鼠胚胎中人类细胞的存活率(19)。
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