【甲基丙二酸血症——一种可以治疗的遗传代谢病】下面大家可以一起来看看具体是什么情况！
【查看证书】甲基丙二酸血症是一组可治可防的严重遗传代谢病，患者病情复杂，临床表现缺乏特异性，以脑损害为主，亦可导致血液、心血管、肾、眼等多脏器损害，可在胎儿至老年发病，需要各个学科提高警惕。根据发病年龄的不同，可以将甲基丙二酸血症分为早发型（1岁及1岁以前发病）和晚发型（1岁以后发病）。
一、发病机制
甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素缺陷所致的一种遗传性代谢疾病。已知15种基因缺陷导致遗传性甲基丙二酸血症（见下表）。
蛋白缺陷类型
基因
遗传方式
生化表型
甲基丙二酰辅酶A变酶
MMUT
AR
单纯型甲基丙二酸血症
甲基丙二酰辅酶A异酶
MCEE
AR
单纯型甲基丙二酸血症
线粒体内钴胺素代谢障碍
cblA
MMAA
AR
单纯型甲基丙二酸血症
cblB
MMAB
AR
单纯型甲基丙二酸血症
cblD-变异体2型
MMADHC
AR
单纯型甲基丙二酸血症
胞质和溶酶体钴胺素代谢异常
cblC
MMACHC
AR
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症
PRDX1
AR
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症
HCFC1（cblX）
XL
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症
THAP11
AR
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症
ZNF143
AR
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症
cblD
MMADHC
AR
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症
cblF
LMBRD1
AR
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症
cblJ
ABCD4
AR
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症
线粒体DNA耗竭综合征
琥珀酰辅酶A连接酶
SUCLG1
AR
单纯型甲基丙二酸血症
SUCLA2
AR
单纯型甲基丙二酸血症
二、临床表现
甲基丙二酸血症从出生到成人期均可发病，表型多样，发病时期、脏器损害与酶缺陷的类型及程度有关。常见的症状是喂养困难、呕吐、惊厥、嗜睡、意识障碍、贫血、智力运动发育落后、眼球震颤，部分患者可出现肺动脉高压、溶血尿毒综合征、脑积水、黄斑变性、视网膜损害等多脏器损害。在发热、疲劳、腹泻、饮食不当、预防接种或药物等刺激下易发生急性代谢危象（酸中毒、酮症、高氨血症），如果治疗不及时，会致死或致残。青春期和成人发病的患者常见神经精神症状（如行为异常、人格改变、视听幻觉、精神错乱、精神分裂症）、认知能力下降（记忆力减退、学习困难、智力倒退等）、运动障碍、高血压、肺动脉高压、脑白质营养不良，甚至一些患者以脊髓亚急性联合变性形式发病。
患者表型及预后差异取决于疾病类型。单纯型甲基丙二酸血症患者常见双侧基底节区异常信号，脑损害较其他系统损害更为严重。cblF型患者常在婴儿期出现喂养困难、发育迟缓，可伴有口腔炎、舌炎、先天性心脏畸形、腭裂、单侧肾脏发育不良等。cblJ型患者很少见，所报道的患者有喂养困难、呼吸窘迫、骨髓抑制和心脏缺陷，部分患者皮肤色素沉积、视网膜病变。cblX型和cblX-like型类患者较为罕见，已报道的患者数量很少，但是脑损害更严重。
三、诊断方法
1、一般检查：对于初诊患者，应进行血液及尿液常规化验，鉴别巨幼细胞性贫血。对重症或病情不稳定的患者，应检测血气、血清电解质、糖、氨、肝肾功能、肌酶，视患者病情进行眼科检查、超声心动图、脑电图、头颅MRI等。病情稳定后需监测生长发育、营养状况等。
2、血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱：典型甲基丙二酸血症的患者血液丙酰肉碱（C3）升高，伴丙酰肉碱/乙酰肉碱（C3/C2）、丙酰肉碱/游离肉碱（C3/C0）比值增高，游离肉碱降低。部分甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者血液蛋氨酸降低。
3、尿液有机酸谱：典型甲基丙二酸血症患者尿液甲基丙二酸明显增高，同时伴有3-羟基丙酸和甲基枸橼酸升高。
4、血清或血浆、尿液总同型半胱氨酸：甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者的血清和尿液中总同型半胱氨酸显著升高，单纯型甲基丙二酸血症患者的血清和尿液中总同型半胱氨酸正常。
5、钴胺素试验性治疗：对于单纯型甲基丙二酸血症患者，连续3天皮下注射钴胺素（羟钴胺、腺苷钴胺或甲钴胺）1 mg/d，连续3～7 d，注射后隔天采集尿液或血液标本，如果临床症状好转、血丙酰肉碱/乙酰肉碱比值及尿液甲基丙二酸平均浓度下降50%以上，可认为是钴胺素反应型。如果患者血丙酰肉碱/乙酰肉碱比值及尿液甲基丙二酸平均浓度下降小于50%，可以认为患者为钴胺素部分反应型。合并型甲基丙二酸血症中除cblX外均为钴胺素有效型。
6、影像学检查：脑CT及MRI、超声心动图、骨骼X线检查等，有助于判断脏器发育及功能，早期发现脑积水、心肌病等合并症。
7、基因检测：明确基因型及致病变异，可为家族的遗传咨询和再生育提供帮助。
8、酶活性分析：可用于评估基因变异位点对蛋白功能造成的影响。
四、治疗
甲基丙二酸血症的治疗贯穿一生，需根据疾病类型及个体情况的不同，进行饮食、药物、营养或手术治疗。
1、急性期治疗
治疗原则为生命支持，保护脏器，及早纠正代谢紊乱，静脉输注含葡萄糖（10%～12.5%）电解质溶液、左卡尼汀、碳酸氢钠等，促进毒性有机酸的排泄，营养支持。对合并高氨血症的患者，给予精氨酸。对于严重代谢紊乱的患者，需考虑血液透析或血浆置换治疗。
2、长期治疗：
①维生素B12用于B12有效型患儿的长期治疗。随着婴儿体重的增长，根据病情、血浆总同型半胱氨酸、蛋氨酸及尿甲基丙二酸水平适当调整用量。
②左卡尼汀：去除过量的丙酰辅酶A，减少毒性代谢产物蓄积。
③甜菜碱：对于血液总同型半胱氨酸水平升高的患者，补充甜菜碱可以促进同型半胱氨酸通过甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶转化为蛋氨酸。单纯型甲基丙二酸血症患者不需要服用甜菜碱。
④叶酸和亚叶酸：叶酸和亚叶酸能增强再甲基化，可能有助于改善血浆同型半胱氨酸和蛋氨酸浓度。单纯型甲基丙二酸血症患者不需要补充叶酸。
3、饮食治疗
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者、单纯型甲基丙二酸血症钴胺素反应型患者不需要限制饮食。钴胺素无反应型患者应当限制天然蛋白，天然蛋白摄取量为0.8～1.5 g/（kg·d），补充不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸的特殊配方粉，保证正常发育所需营养素。
4、器官移植
适用于单纯型甲基丙二酸血症反复酸中毒难以纠正的患者。
五、预后
甲基丙二酸血症患者的预后与疾病类型、疾病发现的时间以及开始治疗的时间相关。合理的饮食结构和药物治疗可以改善多数患者的临床症状。钴胺素反应型患者的预后较好，通过治疗，疾病可以得到很好的控制。钴胺素无反应型患者预后较差，死亡率高。随着新生儿筛查的普及，越来越多的甲基丙二酸血症患者在发病前得到诊断，患者的预后明显改善。
六、甲基丙二酸血症的预防
早期诊断、合理治疗是决定甲基丙二酸血症预后的关键。如能在症状前开始治疗，很多患者可以获得良好的预后，为此，需要通过群体筛查、遗传咨询及产前诊断进行防控。
1、新生儿筛查
新生儿筛查是早期发现甲基丙二酸血症的关键措施，出生48 h后采取足跟血，进行氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱分析，可检出绝大多数甲基丙二酸血症患儿。
2、高危筛查
对不明原因的发育落后、癫痫、贫血等疾病患者，即使新生儿筛查结果正常，亦需要重视甲基丙二酸血症等遗传代谢病的可能，及早筛查，在经过规律治疗后多数患者病情好转，可能出现发育落后、癫痫等神经系统后遗症，开始治疗较晚的患者后遗症更为多见。
3、产前诊断
对于先证者生化类型、基因变异明确的甲基丙二酸血症家系，在母亲再次妊娠时可以进行胎儿诊断，于9～12周左右留取胎盘绒毛进行基因分析，或在妊娠16～20周抽取羊水，进行羊水甲基丙二酸、丙酰肉碱及同型半胱氨酸测定，同时分取羊水细胞，通过基因分析进行产前诊断。(康路路 郑州大学第一附属医院小儿内二科)
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